Biologia molekularna białek opiekuńczych

(Zakład Biologii Molekularnej  MIBMiK - zespół prof. Macieja Żylicza)

Białka opiekuńcze są czynnikami warunkującymi przeżywalność komórek w warunkach stresowych. Białka te są także zaangażowane w wiele procesów zachodzących w normalnych fizjologicznych warunkach np.: zwijanie się białek, ich translokację do organelli komórkowych lub na zewnątrz komórek czy degradację białek.

Białka opiekuńcze należące do rodziny Hsp70 są inhibitorami apoptozy oraz śmierci lizosomalnej. Białka opiekuńcze należące do rodziny Hsp90 oddziałują z wieloma kinazami stresowymi, których mutacje powodują transformację nowotworową oraz czynnikami transkrypcyjnymi, w tym także zmutowanym białkiem suprymującym transformację nowotworową – p53. Zahamowanie aktywności Hsp90 powoduje degradację związanych z nim białek. Dlatego specyficzne inhibitory Hsp90, takie jak pochodne geldanamycyny, są testowane obecnie jako elementy chemioterapii nowotworów. Panujące przez przeszło 20 lat przekonanie, że białka opiekuńcze z rodziny Hsp90 i Hsp70 mogą oddziaływać tylko ze zmutowaną formą białka supresorowego p53 uległo weryfikacji, gdy laboratorium nasze pokazało, że białko opiekuńcze Hsp90 oddziałuje także z niezmutowaną formą p53 i jest niezbędne do jego aktywności transkrypcyjnej. Udowodniliśmy, że w warunkach fizjologicznych Hsp90 jest odpowiedzialne za buforowanie konformacji i aktywności p53, natomiast w warunkach stresowych, gdzie aktywność p53 jako supresora nowotworów jest wysoce pożądana, następuje współdziałanie i synergizm dwóch systemów białek opiekuńczych, mianowicie Hsp90 i Hsp70. Co więcej, Hsp90 działa synergistycznie także z onkogenem MDM2 w reakcji aktywacji czynnika transkrypcyjnego p53 (MDM2 znane było uprzednio tylko jako E3 ligaza uczestnicząca w ubikwitylacji p53 prowadzącej do degradacji tego białka). Białko MDM2 oddziałuje z wieloma substratami białkowymi, nie wszystkie z nich są poliubikwitylowane przez MDM2. Wykazano, że nadprodukcja MDM2 w komórkach nowotworowych powoduje zwiększenie ekspresji genu MDR1 (oporność wielolekowa) prowadzącej do nabywania przez komórki nowotworowe oporności na chemioterapię, co znacząco utrudnia leczenie. W najbliższych latach prace zespołu koncentrować się będą na odpowiedzi na pytania: Jaki jest mechanizm nabywania funkcji onkogennych przez zmutowane p53, oraz jaki jest mechanizm transformacji nowotworowej, niezależnej od p53, powodowanej przez MDM2?