Molekularne mechanizmy rozwoju drzewa dendrytycznego neuronów

(Laboratorium Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej MIBMiK -zespół dr. Jacka Jaworskiego)

Badania prowadzone w Laboratorium skupiają się na odpowiedzi na pytanie o molekularne podstawy działania kinazy mTOR w rozwoju i patologii układu nerwowego.

Celem pierwszej grupy zagadnień jest określenie roli partnerów oraz efektorów białkowych kinazy mTOR w fizjologicznym procesie dendrytogenezy.

Dotychczas w Pracowni Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej MIBMiK wykazano rolę takich białek jak p70S6 kinaza, 4E-BP1, CLIP-170, Rictor i Raptor w tym procesie. Badania nad białkiem CLIP-170 pozwoliły wykazać, iż kinaza mTOR reguluje proces powstawania prawidłowej morfologii komórek nerwowych poprzez regulację interakcji białkowych CLIP-170 z szeregiem białek kontrolujących interakcję pomiędzy mikrotubulami i cytoszkieletem aktynowym – IQGAP1, LIS1, p150Glued. Jest to zjawisko nowe, w zasadzie nieopisane w literaturze, niewątpliwie wymagające dalszych badań. Co więcej szereg spośród tych białek ma znaczenie w patologii układu nerwowego. Oprócz wymienionych białek, przeprowadzone przez nas średnioskalowe przeszukanie biblioteki małych interferujących RNA w celu identyfikacji genów kodujących białka regulujące dendrytogenezę, w sposób zależny od kinazy mTOR, pozwoliło zidentyfikować grupę nowych białek zaangażowanych w ten proces.

Równolegle, jednym z najdynamiczniej rozwijających w naszym zespole projektów jest genomiczno-proteomiczne podejście do identyfikacji genów i białek regulowanych przez kinazę mTOR w trakcie procesu epileptogenezy. Wykazano, iż podanie środków drgawkogennych prowadzi do aktywacji kinazy mTOR, która może być zahamowana podaniem inhibitorów tej kinazy. Przy wykorzystaniu tego układu doświadczalnego i analizy mikromacierzowej i proteomicznej wykazano, iż do pewnego stopnia kinaza mTOR wpływa na długoterminową zmianę profilu ekspresji lub lokalizacji komórkowej kilku istotnych białek w trakcie epileptogenezy. Wiele z nich reguluje dynamikę cytoszkieletu, co może leżeć u podstawy zmian morfologicznych towarzyszących epileptogenezie.

Celem trzeciej grupy projektów jest określenie wpływu lokalnej syntezy białek na rozwój drzewa dendrytycznego i jej związków z aktywnością kinazy mTOR. Nasza dane bioinformatyczne i biochemiczne wskazują, iż fosforylacja niektórych białek odpowiedzialnych za transport dendrytyczny mRNA, może mieć kluczowe znaczenie dla ich aktywności.